ക്യൂലെക്സ് പൈപ്പിയൻസ് പല്ലെൻസ് ലാർവകളുടെ നിയന്ത്രണത്തിനായി പുതിയ തയോഫീൻ-ഐസോക്വിനോലിൻ കെറ്റോൺ സങ്കരയിനങ്ങളുടെയും അവയുടെ സാധ്യതയുള്ള കീടനാശിനികളുടെയും സമന്വയത്തിന്റെ കമ്പ്യൂട്ടർ മോഡലിംഗ്.

       കൊതുകുകൾ വഴി പകരുന്ന രോഗങ്ങൾ ഗുരുതരമായ ആഗോള പൊതുജനാരോഗ്യ പ്രശ്നമായി തുടരുന്നു.. പരമ്പരാഗത കീടനാശിനികളോടുള്ള ക്യൂലെക്സ് പൈപ്പിയൻസ് പല്ലെൻസ് പോലുള്ള രോഗവാഹകങ്ങളുടെ വർദ്ധിച്ചുവരുന്ന പ്രതിരോധം ഈ പ്രശ്നം കൂടുതൽ വഷളാക്കുന്നു. ഈ പഠനത്തിൽ, പുതിയ തയോഫീൻ-ഐസോക്വിനോലിനോൺ സങ്കരയിനങ്ങളുടെ ഒരു പരമ്പര ലാർവിസൈഡുകൾ സാധ്യതയുള്ളവയായി രൂപകൽപ്പന ചെയ്യുകയും സമന്വയിപ്പിക്കുകയും വിലയിരുത്തുകയും ചെയ്തു. സമന്വയിപ്പിച്ച സംയുക്തങ്ങളിൽ, 5f, 6, 7 എന്നീ ഡെറിവേറ്റീവുകൾ യഥാക്രമം 0.3, 0.1, 1.85 μg/mL മൂല്യങ്ങളുള്ള ക്യൂലെക്സ് പൈപ്പിയൻസ് പല്ലെൻസ് ലാർവകൾക്കെതിരെ ഗണ്യമായ ലാർവിസൈഡൽ പ്രവർത്തനം പ്രകടമാക്കി. ശ്രദ്ധേയമായി, പന്ത്രണ്ട് തയോഫീൻ-ഐസോക്വിനോലിനോൺ ഡെറിവേറ്റീവുകളും റഫറൻസ് ഓർഗാനോഫോസ്ഫേറ്റ് കീടനാശിനിയായ ക്ലോർപൈറിഫോസിനേക്കാൾ (LC₅₀ = 293.8 μg/mL) ഗണ്യമായി ഉയർന്ന വിഷാംശം പ്രകടമാക്കി, ഇത് ഈ സംയുക്തങ്ങളുടെ മികച്ച വിഷാംശം സ്ഥിരീകരിക്കുന്നു. രസകരമെന്നു പറയട്ടെ, സിന്തറ്റിക് ഇന്റർമീഡിയറ്റ് 1a (ഒരു തയോഫീൻ സെമിസ്റ്റർ) ഏറ്റവും ഉയർന്ന ശക്തി (LC₅₀ = 0.004 μg/mL) പ്രദർശിപ്പിച്ചു, ഇതുവരെ പൂർണ്ണമായി ഒപ്റ്റിമൈസ് ചെയ്തിട്ടില്ലെങ്കിലും, അതിന്റെ ശക്തി ഇപ്പോഴും എല്ലാ അന്തിമ ഡെറിവേറ്റീവുകളെയും മറികടന്നു. മെക്കാനിസ്റ്റിക് ബയോളജിക്കൽ പഠനങ്ങൾ ശക്തമായ ന്യൂറോടോക്സിസിറ്റി ലക്ഷണങ്ങൾ വെളിപ്പെടുത്തി, കോളിനെർജിക് പ്രവർത്തനം തകരാറിലാണെന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്നു. മോളിക്യുലാർ ഡോക്കിംഗും മോളിക്യുലാർ ഡൈനാമിക്സ് സിമുലേഷനുകളും ഈ നിരീക്ഷണം സ്ഥിരീകരിച്ചു, അസറ്റൈൽകോളിനെസ്റ്ററേസ് (AChE), നിക്കോട്ടിനിക് അസറ്റൈൽകോളിൻ റിസപ്റ്റർ (nAChR) എന്നിവയുമായുള്ള ശക്തമായ നിർദ്ദിഷ്ട ഇടപെടലുകൾ വെളിപ്പെടുത്തി, സാധ്യമായ ഒരു ഇരട്ട-പ്രവർത്തന സംവിധാനം നിർദ്ദേശിച്ചു. സാന്ദ്രത പ്രവർത്തന സിദ്ധാന്തം (DFT) കണക്കുകൂട്ടലുകൾ സജീവ സംയുക്തങ്ങളുടെ അനുകൂലമായ ഇലക്ട്രോണിക് ഗുണങ്ങളെയും പ്രതിപ്രവർത്തനത്തെയും കൂടുതൽ സ്ഥിരീകരിച്ചു. ഈ സംയുക്ത പരമ്പരയുടെ ഘടനാപരമായ വൈവിധ്യവും സ്ഥിരമായി ഉയർന്ന ശക്തിയും ക്രോസ്-റെസിസ്റ്റൻസിന്റെ അപകടസാധ്യത കുറയ്ക്കുകയും സംയുക്ത ഭ്രമണത്തിലൂടെയോ സംയോജനത്തിലൂടെയോ പ്രതിരോധ മാനേജ്മെന്റ് തന്ത്രങ്ങൾ സുഗമമാക്കുകയും ചെയ്തേക്കാം. മൊത്തത്തിൽ, ഈ ഫലങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത് പ്രാണി വെക്റ്ററുകളുടെ ന്യൂറോഫിസിയോളജിക്കൽ പാതകളെ ലക്ഷ്യം വച്ചുള്ള അടുത്ത തലമുറ ലാർവിസൈഡുകളുടെ വികസനത്തിന് തയോഫീൻ-ഐസോക്വിനോലിനോൺ ഹൈബ്രിഡുകൾ ഒരു വാഗ്ദാനമായ ഓപ്ഷനാണ് എന്നാണ്.
പകർച്ചവ്യാധികളുടെ ഏറ്റവും ഫലപ്രദമായ വാഹകരിൽ ഒന്നാണ് കൊതുകുകൾ, ഇവ വിവിധതരം അപകടകരമായ രോഗകാരികളെ പരത്തുകയും ആഗോള പൊതുജനാരോഗ്യത്തിന് ഗണ്യമായ ഭീഷണി ഉയർത്തുകയും ചെയ്യുന്നു. ക്യൂലെക്സ് പൈപ്പിയൻസ്, ഈഡിസ് ഈജിപ്തി, അനോഫിലിസ് ഗാംബിയ തുടങ്ങിയ ജീവിവർഗ്ഗങ്ങൾ വൈറസുകൾ, ബാക്ടീരിയകൾ, പരാദങ്ങൾ എന്നിവ പരത്തുന്നതിന് പ്രത്യേകിച്ചും അറിയപ്പെടുന്നു, ഇത് പ്രതിവർഷം ദശലക്ഷക്കണക്കിന് അണുബാധകൾക്കും നിരവധി മരണങ്ങൾക്കും കാരണമാകുന്നു. ഉദാഹരണത്തിന്, വെസ്റ്റ് നൈൽ വൈറസ്, സെന്റ് ലൂയിസ് എൻസെഫലൈറ്റിസ് വൈറസ് തുടങ്ങിയ ആർബോവൈറസുകളുടെയും ഏവിയൻ മലേറിയ പോലുള്ള പരാദ രോഗങ്ങളുടെയും ഒരു പ്രധാന വാഹകമാണ് ക്യൂലെക്സ് പൈപ്പിയൻസ്. ഭക്ഷണത്തെ മലിനമാക്കുകയും പൊതുജനാരോഗ്യ പ്രശ്നങ്ങൾ വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്ന ബാസിലസ് സെറിയസ്, സ്റ്റാഫൈലോകോക്കസ് വാർവിക്കി തുടങ്ങിയ ദോഷകരമായ ബാക്ടീരിയകളുടെ വാഹകനിലും വ്യാപനത്തിലും ക്യൂലെക്സ് പൈപ്പിയൻസ് ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നുണ്ടെന്ന് സമീപകാല ഗവേഷണങ്ങൾ തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്. നിയന്ത്രണ രീതികളോട് കൊതുകുകളുടെ ഉയർന്ന പൊരുത്തപ്പെടുത്തൽ, അതിജീവനം, പ്രതിരോധം എന്നിവ അവയെ നിയന്ത്രിക്കുന്നത് ബുദ്ധിമുട്ടാക്കുകയും സ്ഥിരമായ ഭീഷണി ഉയർത്തുകയും ചെയ്യുന്നു.
കൊതുക് നിയന്ത്രണത്തിൽ, പ്രത്യേകിച്ച് കൊതുക് വഴി പകരുന്ന രോഗങ്ങളുടെ സമയത്ത്, രാസ കീടനാശിനികൾ ഒരു പ്രധാന ഉപകരണമാണ്. പൈറെത്രോയിഡുകൾ, ഓർഗാനോഫോസ്ഫേറ്റുകൾ, കാർബമേറ്റുകൾ എന്നിവയുൾപ്പെടെ വിവിധ തരം കീടനാശിനികൾ കൊതുകുകളുടെ എണ്ണവും രോഗവ്യാപനവും കുറയ്ക്കുന്നതിന് വ്യാപകമായി ഉപയോഗിക്കുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, ഈ രാസവസ്തുക്കളുടെ വ്യാപകവും ദീർഘകാലവുമായ ഉപയോഗം ആവാസവ്യവസ്ഥയുടെ തകർച്ച, ലക്ഷ്യമിടാത്ത ജീവിവർഗങ്ങളിൽ ദോഷകരമായ ഫലങ്ങൾ, കൊതുകുകളുടെ എണ്ണത്തിൽ കീടനാശിനി പ്രതിരോധത്തിന്റെ ദ്രുതഗതിയിലുള്ള വികസനം എന്നിവ ഉൾപ്പെടെയുള്ള ഗുരുതരമായ പാരിസ്ഥിതിക, പൊതുജനാരോഗ്യ പ്രശ്‌നങ്ങൾക്ക് കാരണമായിട്ടുണ്ട്.^11,12,13,14ഈ പ്രതിരോധം പല പരമ്പരാഗത കീടനാശിനികളുടെയും ഫലപ്രാപ്തിയെ ഗണ്യമായി കുറയ്ക്കുന്നു, ഇത് വികസിച്ചുകൊണ്ടിരിക്കുന്ന ഈ ഭീഷണികളെ ഫലപ്രദമായി നേരിടുന്നതിന് പുതിയ പ്രവർത്തന സംവിധാനങ്ങളുള്ള നൂതന രാസ പരിഹാരങ്ങളുടെ അടിയന്തിര ആവശ്യകതയെ എടുത്തുകാണിക്കുന്നു.^11,12,13,14ഈ ഗുരുതരമായ വെല്ലുവിളികളെ നേരിടാൻ, ഗവേഷകർ ബയോകൺട്രോൾ, ജനിതക എഞ്ചിനീയറിംഗ്, ഇന്റഗ്രേറ്റഡ് വെക്റ്റർ മാനേജ്മെന്റ് (IVM) തുടങ്ങിയ ബദൽ തന്ത്രങ്ങളിലേക്ക് തിരിയുന്നു. സുസ്ഥിരവും ദീർഘകാലവുമായ കൊതുക് നിയന്ത്രണത്തിനുള്ള വാഗ്ദാനങ്ങൾ ഈ സമീപനങ്ങൾ തെളിയിക്കുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, പകർച്ചവ്യാധികളിലും അടിയന്തരാവസ്ഥകളിലും, ദ്രുത പ്രതികരണത്തിന് രാസ രീതികൾ നിർണായകമായി തുടരുന്നു.
അമറില്ലിഡേസി, റൂബിയേസി, മാഗ്നോലിയേസി, പാപ്പാവെറേസി, ബെർബെറിഡേസി, മെനിസ്‌പെർമേസി തുടങ്ങിയ സസ്യകുടുംബങ്ങൾ ഉൾപ്പെടെ സസ്യലോകത്ത് വ്യാപകമായി വിതരണം ചെയ്യപ്പെടുന്ന പ്രധാനപ്പെട്ട നൈട്രജൻ അടങ്ങിയ ഹെറ്ററോസൈക്ലിക് സംയുക്തങ്ങളാണ് ഐസോക്വിനോലിൻ ആൽക്കലോയിഡുകൾ. 30 കീടനാശിനി, പ്രമേഹ വിരുദ്ധ, ട്യൂമർ, ആന്റിഫംഗൽ, ആന്റി-ഇൻഫ്ലമേറ്ററി, ആൻറി ബാക്ടീരിയൽ, പാരാസൈറ്റിക് വിരുദ്ധ, ആന്റിഓക്‌സിഡന്റ്, ആൻറിവൈറൽ, ന്യൂറോപ്രൊട്ടക്റ്റീവ് ഇഫക്റ്റുകൾ എന്നിവയുൾപ്പെടെ വൈവിധ്യമാർന്ന ജൈവിക പ്രവർത്തനങ്ങളും ഘടനാപരമായ സവിശേഷതകളും ഐസോക്വിനോലിൻ ആൽക്കലോയിഡുകൾക്കുണ്ടെന്ന് മുൻ പഠനങ്ങൾ സ്ഥിരീകരിച്ചിട്ടുണ്ട്.
ഈ പഠനത്തിൽ, എല്ലാ സംയുക്തങ്ങളുടെയും χ² മൂല്യങ്ങൾ നിർണായക പരിധിക്ക് താഴെയായിരുന്നു, കൂടാതെ p മൂല്യങ്ങൾ 0.05 ന് മുകളിലായിരുന്നു. ഈ ഫലങ്ങൾ LC₅₀ എസ്റ്റിമേറ്റുകളുടെ വിശ്വാസ്യത സ്ഥിരീകരിക്കുകയും പ്രോബബിലിസ്റ്റിക് റിഗ്രഷന് നിരീക്ഷിച്ച ഡോസ്-പ്രതികരണ ബന്ധത്തെ ഫലപ്രദമായി വിവരിക്കാൻ കഴിയുമെന്ന് തെളിയിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. അതിനാൽ, ഏറ്റവും സജീവമായ സംയുക്തത്തെ (1a) അടിസ്ഥാനമാക്കി കണക്കാക്കിയ LC₅₀ മൂല്യങ്ങളും വിഷബാധ സൂചികകളും (TIs) വളരെ വിശ്വസനീയവും വിഷശാസ്ത്രപരമായ ഫലങ്ങൾ താരതമ്യം ചെയ്യാൻ അനുയോജ്യവുമാണ്.
കൊതുകിന്റെ രണ്ട് പ്രധാന ന്യൂറോണൽ ലക്ഷ്യങ്ങളായ അസറ്റൈൽകോളിനെസ്റ്ററേസ് (AChE), നിക്കോട്ടിനിക് അസറ്റൈൽകോളിൻ റിസപ്റ്റർ (nAChR) എന്നിവയുമായുള്ള പുതുതായി സമന്വയിപ്പിച്ച 12 തയോഫീൻ-ഐസോക്വിനോലിനോൺ ഡെറിവേറ്റീവുകളുടെയും അവയുടെ മുൻഗാമിയായ 1a യുടെയും ഇടപെടലുകൾ വിലയിരുത്തുന്നതിന്, ഞങ്ങൾ മോളിക്യുലാർ ഡോക്കിംഗ് മോഡലിംഗ് നടത്തി. ലാർവ മരണ പരിശോധനകളിൽ നിരീക്ഷിച്ച ന്യൂറോടോക്സിക് ലക്ഷണങ്ങളെ അടിസ്ഥാനമാക്കിയാണ് ഈ ലക്ഷ്യങ്ങൾ തിരഞ്ഞെടുത്തത്, ഇത് ന്യൂറോണൽ സിഗ്നലിംഗിലെ തകരാറിനെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. കൂടാതെ, ഓർഗാനോഫോസ്ഫേറ്റുകളുമായും നിയോനിക്കോട്ടിനോയിഡുകളുമായും ഈ സംയുക്തങ്ങളുടെ ഘടനാപരമായ സമാനത ഈ ലക്ഷ്യങ്ങളുടെ മുൻഗണനാ തിരഞ്ഞെടുപ്പിനെ കൂടുതൽ പിന്തുണയ്ക്കുന്നു, കാരണം ഓർഗാനോഫോസ്ഫേറ്റുകളും നിയോനിക്കോട്ടിനോയിഡുകളും യഥാക്രമം ACHE-യെ തടയുന്നതിലൂടെയും nAChR സജീവമാക്കുന്നതിലൂടെയും അവയുടെ വിഷ ഫലങ്ങൾ ചെലുത്തുന്നു.
കൂടാതെ, നിരവധി സംയുക്തങ്ങൾ (1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f, 7 എന്നിവയുൾപ്പെടെ) SER280 മായി സംവദിക്കുന്നു. SER280 അവശിഷ്ടങ്ങൾ ക്രിസ്റ്റൽ ഘടന രൂപീകരണങ്ങൾ രൂപപ്പെടുത്തുന്നതിൽ പങ്കാളികളാകുന്നു, കൂടാതെ BT7 ന്റെ പുനർനിർമ്മിച്ച രൂപീകരണത്തിൽ സംരക്ഷിക്കപ്പെടുന്നു. ഈ വൈവിധ്യമാർന്ന ഇടപെടൽ മോഡുകൾ സജീവ സൈറ്റിലെ ഈ സംയുക്തങ്ങളുടെ പൊരുത്തപ്പെടുത്തലിനെ എടുത്തുകാണിക്കുന്നു, SER280 ഉം GLU359 ഉം ഡോക്കിംഗ് സാഹചര്യങ്ങളിൽ അഡാപ്റ്റീവ് ആങ്കർ സൈറ്റുകളായി പ്രവർത്തിക്കാൻ സാധ്യതയുണ്ട്. സിന്തറ്റിക് ഡെറിവേറ്റീവുകളും മനുഷ്യ അസറ്റൈൽകോളിനെസ്റ്ററേസിലെ (AChE) അറിയപ്പെടുന്ന SER-HIS-GLU കാറ്റലറ്റിക് ട്രയാഡിന്റെ ഘടകങ്ങളായ GLU359, SER280 പോലുള്ള പ്രധാന അവശിഷ്ടങ്ങളും തമ്മിലുള്ള പതിവ് ഇടപെടലുകൾ, ഉത്തേജകമായി പ്രധാനപ്പെട്ട സൈറ്റുകളുമായി ബന്ധിപ്പിച്ച് ഈ സംയുക്തങ്ങൾ ACHE യിൽ ശക്തമായ തടസ്സപ്പെടുത്തുന്ന ഫലങ്ങൾ ചെലുത്തുമെന്ന അനുമാനത്തെ കൂടുതൽ പിന്തുണയ്ക്കുന്നു.^{29,61,64, 29,61,64, 29,61,61, 29, 61, 62, 62, 63, 645, 66, 67, 61, 61, 64, 61, 64, 62, 63,}
ബയോഅസെയിൽ ലാർവകൾക്കെതിരെ ഏറ്റവും ശക്തമായ പ്രവർത്തനം സംയുക്തം 6 ഉം അതിന്റെ മുൻഗാമിയായ 1a ഉം പ്രകടമാക്കി, പരമ്പരയിലെ സംയുക്തങ്ങളിൽ ഏറ്റവും കുറഞ്ഞ LC₅₀ മൂല്യങ്ങൾ പ്രദർശിപ്പിച്ചു. തന്മാത്രാ തലത്തിൽ, സംയുക്തം 6 GLU359 സൈറ്റിൽ ക്ലോർപൈറിഫോസുമായി ഒരു നിർണായക ഇടപെടൽ കാണിക്കുന്നു, അതേസമയം സംയുക്തം 1a SER280 ലേക്കുള്ള ഒരു ഹൈഡ്രജൻ ബോണ്ട് വഴി വീണ്ടും ഡോപ്പ് ചെയ്ത BT7 മായി ഓവർലാപ്പ് ചെയ്യുന്നു. GLU359 ഉം SER280 ഉം രണ്ടും BT7 ന്റെ യഥാർത്ഥ ക്രിസ്റ്റലോഗ്രാഫിക് ബൈൻഡിംഗ് കൺഫോർമേഷനിൽ ഉണ്ട്, കൂടാതെ അസറ്റൈൽകോളിനെസ്റ്ററേസിന്റെ (SER–HIS–GLU) സംരക്ഷിത കാറ്റലറ്റിക് ട്രിപ്പിളിന്റെ ഘടകങ്ങളാണ്, ഇത് സംയുക്തങ്ങളുടെ തടസ്സ പ്രവർത്തനം നിലനിർത്തുന്നതിൽ ഈ ഇടപെടലുകളുടെ പ്രവർത്തനപരമായ പ്രാധാന്യം എടുത്തുകാണിക്കുന്നു (ചിത്രം 10).
BT7 ഡെറിവേറ്റീവുകളും (നേറ്റീവ്, പുനർനിർമ്മിച്ച BT7 ഉൾപ്പെടെ) ക്ലോർപൈറിഫോസുകളും തമ്മിലുള്ള ബൈൻഡിംഗ് സൈറ്റുകളിലെ നിരീക്ഷിച്ച സമാനത, പ്രത്യേകിച്ച് ഉത്തേജക പ്രവർത്തനത്തിന് നിർണായകമായ അവശിഷ്ടങ്ങളിൽ, ഈ സംയുക്തങ്ങൾക്കിടയിലുള്ള ഒരു പൊതു ഇൻഹിബിഷൻ സംവിധാനത്തെ ശക്തമായി സൂചിപ്പിക്കുന്നു. മൊത്തത്തിൽ, സംരക്ഷിതവും ജൈവശാസ്ത്രപരമായി പ്രസക്തവുമായ ഇടപെടലുകൾ കാരണം, ഉയർന്ന ശക്തിയുള്ള അസറ്റൈൽകോളിനെസ്റ്ററേസ് ഇൻഹിബിറ്ററുകളായി തയോഫീൻ-ഐസോക്വിനോലിനോൺ ഡെറിവേറ്റീവുകളുടെ ഗണ്യമായ സാധ്യതയെ ഈ ഫലങ്ങൾ സ്ഥിരീകരിക്കുന്നു.
തന്മാത്രാ ഡോക്കിംഗ് ഫലങ്ങളും ലാർവ ബയോഅസെ ഫലങ്ങളും തമ്മിലുള്ള ശക്തമായ ബന്ധം, അസറ്റൈൽകോളിനെസ്റ്ററേസ് (AChE), നിക്കോട്ടിനിക് അസറ്റൈൽകോളിൻ റിസപ്റ്റർ (nAChR) എന്നിവയാണ് സംശ്ലേഷണം ചെയ്ത തയോഫീൻ-ഐസോക്വിനോലിനോൺ ഡെറിവേറ്റീവുകളുടെ പ്രാഥമിക ന്യൂറോടോക്സിക് ലക്ഷ്യങ്ങൾ എന്ന് കൂടുതൽ സ്ഥിരീകരിക്കുന്നു. ഡോക്കിംഗ് ഫലങ്ങൾ റിസപ്റ്റർ-ലിഗാൻഡ് അഫിനിറ്റിയെക്കുറിച്ചുള്ള പ്രധാന വിവരങ്ങൾ നൽകുന്നുണ്ടെങ്കിലും, ഇൻ വിവോയിൽ കീടനാശിനി ഫലപ്രാപ്തിയെ പൂർണ്ണമായി വിശദീകരിക്കാൻ ബൈൻഡിംഗ് എനർജി മാത്രം പര്യാപ്തമല്ലെന്ന് തിരിച്ചറിയണം. സമാനമായ ഡോക്കിംഗ് സ്വഭാവസവിശേഷതകളുള്ള സംയുക്തങ്ങൾ തമ്മിലുള്ള LC₅₀ മൂല്യങ്ങളിലെ വ്യത്യാസങ്ങൾ ഉപാപചയ സ്ഥിരത, ആഗിരണം, ജൈവ ലഭ്യത, പ്രാണികളിലെ വിതരണം തുടങ്ങിയ ഘടകങ്ങൾ മൂലമാകാം.⁶⁰^,⁶⁴എന്നിരുന്നാലും, യുക്തിസഹമായ ഘടനാപരമായ രൂപകൽപ്പന, കമ്പ്യൂട്ടർ സിമുലേഷൻ വഴി അനുകരിക്കപ്പെട്ട ഉയർന്ന റിസപ്റ്റർ അഫിനിറ്റി, ശക്തമായ ജൈവിക പ്രവർത്തനം എന്നിവ നിരീക്ഷിക്കപ്പെട്ട ന്യൂറോടോക്സിസിറ്റിയുടെ പ്രധാന മധ്യസ്ഥർ ACHE, nAChR എന്നിവയാണെന്ന വീക്ഷണത്തെ ശക്തമായി പിന്തുണയ്ക്കുന്നു.
ഉപസംഹാരമായി, സംശ്ലേഷണം ചെയ്ത തയോഫീൻ-ഐസോക്വിനോലിനോൺ സങ്കരയിനങ്ങൾക്ക് അറിയപ്പെടുന്ന ന്യൂറോ ആക്റ്റീവ് കീടനാശിനികളുമായി പൊരുത്തപ്പെടുന്ന പ്രധാന ഘടനാപരവും പ്രവർത്തനപരവുമായ ഘടകങ്ങൾ ഉണ്ട്. പൂരക ഇടപെടൽ സംവിധാനങ്ങൾ വഴി അസറ്റൈൽകോളിനെസ്റ്ററേസ് (AChE), നിക്കോട്ടിനിക് അസറ്റൈൽകോളിൻ റിസപ്റ്ററുകൾ (nAChRs) എന്നിവയുമായി കാര്യക്ഷമമായി ബന്ധിപ്പിക്കാനുള്ള അവയുടെ കഴിവ് ഇരട്ട-ലക്ഷ്യ കീടനാശിനികൾ എന്ന നിലയിൽ അവയുടെ സാധ്യതകളെ എടുത്തുകാണിക്കുന്നു. ഈ ഇരട്ട സംവിധാനം കീടനാശിനി ഫലപ്രാപ്തി വർദ്ധിപ്പിക്കുക മാത്രമല്ല, നിലവിലുള്ള പ്രതിരോധ സംവിധാനങ്ങളെ മറികടക്കുന്നതിനുള്ള ഒരു വാഗ്ദാന തന്ത്രവും നൽകുന്നു, ഇത് അടുത്ത തലമുറ കൊതുക് നിയന്ത്രണ ഏജന്റുകളുടെ വികസനത്തിന് ഈ സംയുക്തങ്ങളെ വാഗ്ദാന സ്ഥാനാർത്ഥികളാക്കുന്നു.
മോളിക്യുലാർ ഡോക്കിംഗ് ഫലങ്ങൾ സാധൂകരിക്കുന്നതിനും വിപുലീകരിക്കുന്നതിനും മോളിക്യുലാർ ഡൈനാമിക്സ് (MD) സിമുലേഷനുകൾ ഉപയോഗിക്കുന്നു, ഇത് ഫിസിയോളജിക്കലി റിയലിസ്റ്റിക് സാഹചര്യങ്ങളിൽ ലിഗാൻഡ്-ടാർഗെറ്റ് ഇടപെടലുകളുടെ കൂടുതൽ യാഥാർത്ഥ്യബോധമുള്ളതും സമയാധിഷ്ഠിതവുമായ വിലയിരുത്തൽ നൽകുന്നു. സാധ്യതയുള്ള ബൈൻഡിംഗ് സ്ഥാനങ്ങളെയും അഫിനിറ്റികളെയും കുറിച്ചുള്ള വിലയേറിയ പ്രാഥമിക വിവരങ്ങൾ മോളിക്യുലാർ ഡോക്കിംഗിന് നൽകാൻ കഴിയുമെങ്കിലും, ഇത് ഒരു സ്റ്റാറ്റിക് മോഡലാണ്, കൂടാതെ തന്മാത്രാ ഇടപെടലുകളിലെ റിസപ്റ്റർ വഴക്കം, ലായക ചലനാത്മകത അല്ലെങ്കിൽ താൽക്കാലിക ഏറ്റക്കുറച്ചിലുകൾ എന്നിവ കണക്കിലെടുക്കാൻ ഇത് കഴിയില്ല. അതിനാൽ, കാലക്രമേണ ലിഗാൻഡുകളിലും പ്രോട്ടീനുകളിലും സങ്കീർണ്ണമായ സ്ഥിരത, ഇടപെടൽ ശക്തി, അനുരൂപീകരണ മാറ്റങ്ങൾ എന്നിവ വിലയിരുത്തുന്നതിനുള്ള ഒരു പ്രധാന പൂരക രീതിയാണ് MD സിമുലേഷനുകൾ.^{60,62,71, 60,62,71,}
നിക്കോട്ടിനിക് അസറ്റൈൽകോളിൻ റിസപ്റ്ററുമായി (nAChR) താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ അസറ്റൈൽകോളിനെസ്റ്ററേസുമായി (AChE) അവയുടെ മികച്ച ബൈൻഡിംഗ് ഗുണങ്ങളെ അടിസ്ഥാനമാക്കി, മോളിക്യുലാർ ഡൈനാമിക്സ് (MD) സിമുലേഷനുകൾക്കായി ഞങ്ങൾ മാതൃ തന്മാത്ര 1a (ഏറ്റവും കുറഞ്ഞ LC₅₀ മൂല്യമുള്ളത്) ഉം ഏറ്റവും സജീവമായ തയോഫീൻ-ഐസോക്വിനോലിൻ സംയുക്തം 6 ഉം തിരഞ്ഞെടുത്തു. ACHE സജീവ സൈറ്റിലെ അവയുടെ ബൈൻഡിംഗ് കൺഫോർമേഷൻ 100 ns സിമുലേഷനിൽ സ്ഥിരതയുള്ളതാണോ എന്ന് വിലയിരുത്തുകയും ക്ലോർപൈറിഫോസുമായും റീബൗണ്ട് കോക്രിസ്റ്റലൈസ്ഡ് ACHE ഇൻഹിബിറ്റർ BT7 യുമായും അവയുടെ ബൈൻഡിംഗ് സ്വഭാവം താരതമ്യം ചെയ്യുകയുമായിരുന്നു ലക്ഷ്യം.
മൊത്തത്തിലുള്ള സങ്കീർണ്ണ സ്ഥിരത വിലയിരുത്തുന്നതിനുള്ള റൂട്ട് ശരാശരി ചതുര വ്യതിയാനം (RMSD), അവശിഷ്ട വഴക്കം പഠിക്കുന്നതിനുള്ള റൂട്ട് ശരാശരി ചതുര വ്യതിയാനം (RMSF), ഹൈഡ്രജൻ ബോണ്ടുകൾ, ഹൈഡ്രോഫോബിക് കോൺടാക്റ്റുകൾ, അയോണിക് ഇടപെടലുകൾ എന്നിവയുടെ സ്ഥിരത നിർണ്ണയിക്കുന്നതിനുള്ള ലിഗാൻഡ്-അക്സപ്റ്റർ ഇന്ററാക്ഷൻ വിശകലനം (സപ്ലിമെന്ററി ഡാറ്റ) എന്നിവ മോളിക്യുലാർ ഡൈനാമിക്സ് സിമുലേഷനുകളിൽ ഉൾപ്പെടുന്നു. എല്ലാ ലിഗാൻഡുകൾക്കുമുള്ള RMSD, RMSF മൂല്യങ്ങൾ ഒരു സ്ഥിരതയുള്ള പരിധിക്കുള്ളിൽ തുടർന്നെങ്കിലും, ACHE-ലിഗാൻഡ് സമുച്ചയത്തിൽ കാര്യമായ അനുരൂപീകരണ മാറ്റങ്ങളൊന്നും സൂചിപ്പിക്കുന്നില്ല (ചിത്രം 12), സംയുക്തങ്ങൾ തമ്മിലുള്ള ബൈൻഡിംഗ് പിണ്ഡത്തിലെ വ്യത്യാസങ്ങൾ പൂർണ്ണമായി വിശദീകരിക്കാൻ ഈ പാരാമീറ്ററുകൾ മാത്രം പര്യാപ്തമല്ല.